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Título:
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Decoding pathogenesis of slow-channel congenital myasthenic syndromes using recombinant expression and mice models / José David Otero-Cruz, Carlos Alberto Báez-Pagán, Luisamari Dorna-Pérez, Gary Emanuel Grajales-Reyes, Rosaura Teresa Ramírez-Ordoñez, Carlos A. Luciano, Christopher Manuel Gómez, José Antonio Lasalde-Dominicci
Autores:
En: Puerto Rico health sciences journal, vol. 29, núm. 1; Mar. 2010: p 4-17. bibl. il. graf. tablas.
URL:
Revista: Puerto Rico health sciences journal, vol. 29, núm. 1; Mar. 2010
Resumen: Despite the fact that they are orphan diseases, congenital myasthenic syndromes (CMS) challenge those who suffer from it by causing fatigable muscle weakness, in the most benign cases, to a progressive wasting of muscles that may sentence patients to a wheelchair or even death. Compared to other more common neurological diseases, CMS are rare. Nevertheless, extensive research in CMS is performed in laboratories such as ours.Among the diverse neuromuscular disorders of CMS, we are focusing in the slow-channel congenital myasthenic syndrome (SCS), which is caused by mutations in genes encoding acetylcholine receptor subunits. The study of SCS has evolved from clinical electrophysiological studies to in vitro expression systems and transgenic mice models. The present review evaluates the methodological approaches that are most commonly employed to assess synaptic impairment in SCS and also provides perspectives for new approaches. Electrophysiological methodologies typically employed by physicians to diagnose patients include electromyography, whereas patient muscle samples are used for intracellular recordings, single-channel recordings and toxin binding experiments.In vitro expression systems allow the study of a particular mutation without the need of patient intervention. Indeed, in vitro expression systems have usually been implicated in the development of therapeutic strategies such as quinidine- and fluoxetine-based treatments and, more recently, RNA interference. A breakthrough in the study of SCS has been the development of transgenic mice bearing the mutations that cause SCS.These transgenic mice models have actually been key in the elucidation of the pathogenesis of the SCS mutations by linking IP-3 receptors to calcium overloading, as well as caspases and calpains to the hallmark of SCS, namely endplate myopathy. Finally, we summarize our experiences with suspected SCS patients from a local perspective and comment on one aspect of the contribution of our group in the study of SCS.
Resumen: Si bien es cosiderada como una de las enfermedades huérfanas, los síndromes de miastenia congénitas en los casos más benignos somete aquellos que lo padecen a debilidades musculurares, mientras que en los casos más severos puede causar desgastes musculares progresivos que sentencian a los pacientes a permanecer en silla de ruedas o, incluso, a enfrentar la muerte. En comparación con otras enfermedades neurológicas más comunes, los síndromes de miastenia congénita son poco frecuentes. Sin embargo, investigaciones exhaustivas sobre la misma son llevadas a cabo en laboratorios como el nuesto. Entre los diversos desórdenes neuromusculares de miastenia congénita, nos enfocamos en el síndrome de miastenia congénita del canal lento (SCS por sus siglas en inglés), el cual es causado por mutaciones en genes que codifican a las diferentes subunidades del receptor de acetilcolina. El estudio del SCS ha evolucionado de estudios clínicos electrofisiológicos a sistemas de expresión in vitro y modelos de ratones transgénicos. El presente resumen evalúa los enfoques metodológicos que son comúnmente empleados para determinar los daños sinápticos en los SCS y además proveer perspectivas para nuevos enfoques. Entre las metodologías electrofisiológicas típicamente empleadas por médicos para diagnosticar pacientes se incluyen la electromiografía, mientras que muestras musculares del paciente son utilizadas para evaluaciones intracelulares, grabaciones de datos unitarios y experimentos de enlazamiento de toxinas. Sistemas de expresión in vitro permiten el estudio de una mutación en particular sin la necesidad de intervenir con el paciente. De la misma forma, estos sistemas in vitro han sido implicados usualmente en el desarrollo de estrategias terapéuticas, tales como los tratamientos basados en quinidina y fluoxetinas y, más recientemente, en interferencia de ARN. Un avance importante en el estudio del SCS ha sido el desarrollo de ratones transgénicos que llevan consigo las mutaciones que causan el SCS. Estos modelos de ratones transgénicos han sido una pieza clave enl a elucidación de la patogénesis de las mutaciones del SCS por conectar los receptores IP-3 a la sobrecarga del calcio en la placa motora, además de las conocidas como las miopatías de la placa motora. Finalmente, se resume nuestra experiencia con pacientes en los cuales se sospecha SCS desde una perspectiva local y comentamos sobre un aspecto de la contribución de nuestro grupo al estudio del SCS.
Palabras Claves: Palabras claves:Acetylcholine receptor, congenital myasthenic syndromes, slow-channel congenital myasthenic syndromes
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